Хиральность в биологии. Асимметрия биологических молекул. Соединения с несколькими хиральными центрами

Как асимметрия проявляется в живой природе? Какую специфику хиральность имеет в белках и нуклеиновых кислотах? Почему хиральность свидетельствует о том, что жизнь зародилась только однажды? На эти и другие вопросы отвечает доктор физико-математических наук Максим Франк-Каменецкий.

Одной из замечательных особенностей жизни, как мы ее знаем, и живых молекул, которые мы выделяем из живых организмов, является их асимметрия. Что мы имеем в виду? «Асимметрия» - слово очень многозначное, поэтому требуются разъяснения. Речь идет об асимметрии в отношении правого и левого. Каждая из наших ладоней асимметрична. Если мы их сложим, то увидим, что одна ладонь является зеркальным отражением другой. Одну мы называем правой, другую мы называем левой. Если мы левую ладонь приложим к зеркалу, то в зеркале получится ее зеркальное отражение, которое будет идентично нашей правой ладони. Они могут быть полностью совмещены - отражение левой ладони в зеркале и правая ладонь.

Это свойство асимметрии получило название хиральности именно от ладони, потому что греческое слово χείρ означает «ладонь». Отсюда взяло начало одно из присущих нашему обществу шарлатанств - хиропрактика, угадывание судьбы или болезни по ладоням. Но слово «хиральность» вошло в науку. Когда мы говорим «хиральность», сразу понятно, о какой именно асимметрии идет речь - асимметрии относительно зеркального отражения.

Человеческое тело асимметрично, хотя сразу это не очевидно. Если мы встанем в симметричную позу, то будет казаться, что у нас имеется плоскость симметрии, что если нас отразить в этой плоскости, то ничего не изменится. Но это внешнее впечатление. Мы знаем, что наши внутренние органы не такие, мы знаем, что сердце у нас смещено в левую сторону, поэтому такое отражение не приведет к тождественному результату.

Эта асимметрия нашего организма берет начало на самом глубоком молекулярно-атомном уровне - от асимметричного атома углерода. Углерод четырехвалентный, и в одной из своих двух наиболее распространенных форм он является тетраэдрическим. Что это значит? Это значит, что атом углерода располагается в середине правильного тетраэдра. Тетраэдр - это фигура, которая имеет четыре вершины. И углерод располагается в центре, так что расстояние до всех четырех вершин одинаковое, и связи углерода с группами, расположенными в вершинах, - это химические связи, их четыре, поэтому углерод четырехвалентен.

Если все группы, которые находятся в вершинах, разные, то углерод будет хиральным, или асимметричным, его отражение в зеркале невозможно будет совместить с ним самим. Если хотя бы две из групп одинаковые, то углерод перестает быть хиральным, он называется ахиральным, или симметричным. Это свойство углерода чрезвычайно важно для понимания биологических молекул и биологической асимметрии.

Два основных химических компонента клетки - это белки и нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК). Белки состоят из аминокислот, а ДНК и РНК состоят из нуклеотидов. Аминокислоты очень простые соединения, они состоят из трех групп: аминогруппа NH2, потом идет углерод, который соединяется с этой группой и соединяется с третьей группой - карбоксильной группой COOH. В середине в аминокислоте этот основной углерод кроме двух связей - с аминогруппой и карбоксильной группой - еще всегда имеет водород. И четвертая связь идет к группе, которая определяет индивидуальность аминокислоты.

Таких групп в канонических, или биологических, аминокислотах, которые входят в состав белков, ровно двадцать.

Ровно двадцать разных аминокислот входят в состав белков. У простейшей из них четвертая группа, о которой мы говорили, - это тоже водород, поэтому эта аминокислота называется глицин, и она является ахиральной. Это вообще единственная ахиральная аминокислота. Все остальные девятнадцать хиральны, потому что у них четвертая группа отличается от всех трех остальных. Поэтому все аминокислоты, кроме глицина, асимметричны.

Если мы будем синтезировать любую хиральную аминокислоту химически, то всегда получим смесь одинакового количества молекул, которые будут иметь одну хиральность и противоположную хиральность, - мы будем иметь половину молекул одного типа, а половина молекул будет являться зеркальным отражением первой половины. И так будет всегда, если мы будем синтезировать чисто химическим путем.

Если мы порубим белки на отдельные аминокислоты и посмотрим, что в этом случае получим, - мы получим только один тип аминокислот. Второго типа мы вообще не увидим. Все аминокислоты во всех живых организмах имеют одну и ту же хиральность, это только один из двух возможных стереоизомеров - два разных типа, различающихся как наши две ладони, называются стереоизомерами. Имеется только один стереоизомер. Он называется левым. Это условность. Важно, что он один. Это общее свойство всех живых организмов - все аминокислоты только одного типа.

Это замечательное свойство живого, его асимметрию впервые обнаружил великий французский ученый XIX века Луи Пастер, один из гигантов в истории науки. С него началась современная микробиология, с него началась современная иммунология, и он первый убедительно показал раз и навсегда, что живые существа не могут возникать из неживой материи, он опроверг существовавший многие века предрассудок, что жизнь может возникнуть из неживого материала. И он показал, что живые молекулы, молекулы из живых организмов, обладают асимметрией.

Эта же асимметрия в отношении правого и левого присуща не только аминокислотам, но и нуклеотидам, которые образуют ДНК и РНК. Нуклеотиды тоже состоят из трех элементов, но этими элементами являются фосфатная группа, сахар и азотистое основание. Фосфатная группа и азотистое основание ахиральны, они симметричны, а сахар асимметричен. В сахаре всегда есть как минимум два углерода, которые являются ахиральными, и поэтому сахар ахиральный. И так же, как в случае аминокислот, все сахара в естественных ДНК и РНК имеют одну хиральность. В данном случае они называются правыми - это опять условность.

Из-за этой хиральности на уровне сахара возникает хиральность на уровне структуры ДНК. ДНК - правая. Когда мы говорим о правой спирали, то мы имеем в виду, что это винтовая линия, которая закручена так же, как у шурупов, которыми мы пользуемся. Когда мы вкручиваем шуруп - у него резьба правая, то есть, когда мы ведем палец от нас, он идет по часовой стрелке, направо, поэтому она называется правой нарезкой. Ровно такая же правая спираль - двойная спираль ДНК. И это проявление того, что только один из возможных сахаров, стереоизомеров сахара присущ биологии, присущ природе.

Это совершенно удивительная вещь, она свидетельствует - мы имеем и другие свидетельства - о том, что . Потому что, если мы химически синтезируем эти соединения, то мы всегда получаем смесь. То, что мы видим только один стереоизомер во всех проявлениях жизни, где бы мы ни смотрели, означает, что все эти проявления жизни родственны, то есть они все начались от одного прародителя, который и породил все разнообразие жизни, которое мы знаем. Поэтому мы не имеем жизни с другой хиральностью - только с одной.

Понятие хиральности – одно из важнейших в современной стереохимии.Модель является хиральной, если она не обладает никакими элементами симметрии (плоскостью, центром, зеркально-поворотными осями), кроме простых осей вращения. Мы называем молекулу, которая описывается такой моделью, хиральной (что означает «подобная руке», от греч. хиро – рука) по той причине, что, как и руки, молекулы не совместимы со своими зеркальными отображениями.На рис. 1 приведен ряд простых хиральных молекул. Совершенно очевидны два факта: во-первых, пары приве­денных молекул представляют зеркальные отражения друг дру­га, во-вторых, эти зеркальные отражения нельзя совместить друг с другом. Можно заметить, что в каждом случае молекула содержит углеродный атом с четырьмя различными заместителями. Такие атомы называют асимметрически­ми. Асимметрический атом углерода является хиральным или стереогенным центром. Это наиболее распространенный тип хиральности. Если молекула хиральна, то она может существовать в двух изомерных формах, связанных как предмет и его зеркальное отражение и несовместимых в пространстве. Такие изомеры (пара) называются энантиомерами .

Термин «хиральный» не допускает вольного толкования. Когда хиральной является молекула, то она, по аналогии с рукой, должна быть либо левой, либо правой. Когда же мы называем хиральным вещество или некоторый его образец, то это просто обозначает, что оно (он) состоит из хиральных молекул; при этом вовсе не обязательно, что все молекулы одинаковы с точки зрения хиральности (левые или правые, R или S , см. раздел 1.3). Можно выделить два предельных случая. В первом образец состоит из одинаковых с точки зрения хиральности молекул (гомохиральных, только R или только S ); такой образец называют энантиомерно чистым . Во-втором (противоположном) случае образец состоит из одинакового числа разных с точки зрения хиральности молекул (гетерохиральных, мольное соотношение R : S =1:1); такой образец тоже хиральный, но рацемический . Есть и промежуточный случай – неэквимолярная смесь энантиомеров. Такую смесь называют скалемической или нерацемической. Таким образом, утверждение, что макроскопический образец (в отличие от индивидуальной молекулы) хирален, следует считать не вполне ясным и поэтому в некоторых случаях недостаточным. Может потребоваться дополнительное указание, является ли образец рацемическим или нерацемическим. Отсутствие точности в понимании этого ведет к определенного рода заблуждениям, например, в заголовках статей, когда провозглашается синтез некоторого хирального соединения, но остается непонятным, желает ли автор просто привлечь внимание к самому факту хиральности обсуждаемой в статье структуры, либо продукт действительно был получен в виде единственного энантиомера (т.е. ансамбля гомохиральных молекул; этот ансамбль, впрочем, не стоит называть гомохиральным образцом). Таким образом, в случае хирального нерацемического образца правильнее говорить «энантиомерно обогащенный» или «энантиомерно чистый» .

Способы изображения оптических изомеров

Способ изображения выбирается автором исключительно из соображений удобства передачи информации. На рисунке 1 изображения энантиомеров даны с помощью перспективных картинок. При этом принято связи, лежащие в плоскости изображения, рисовать сплошной линией; связи, уходящие за плоскость, - пунктиром; а связи, направленные к наблюдателю, - жирной линией. Такой способ изображения вполне информативен для структур с одним хиральным центром. Эти же молекулы можно изобразить в виде проекции Фишера. Данный способ был предложен Э.Фишером для более сложных структур (в частности, углеводов), имеющих два и более хиральных центра.

Зеркальная плоскость

Рис. 1

Для построения проекционных формул Фишера тетраэдр поворачивают так, чтобы две связи, лежащие в горизонтальной плоскости, были направлены к наблюдателю, а две связи, лежащие в вертикальной плоскости, - от наблюдателя. На плоскость изображения попадает только асимметрический атом. При этом сам асимметрический атом, как правило, опускают, сохраняя лишь перекрещивающиеся линии и символы заместителей. Чтобы помнить о пространственном расположении заместителей, часто сохраняют в проекционных формулах прерывистую вертикальную линию (верхний и нижний заместитель удалены за плоскость чертежа), однако часто этого не делают. Ниже приведены примеры различных способов изображения одной и той же структуры с определенной конфигурацией (рис. 2)

Проекция Фишера

Рис. 2

Приведем несколько примеров проекционных формул Фишера (рис.3)

(+)-(L )-аланин(-)-2-бутанол (+)-(D )-глицериновый альдегид

Рис. 3

Поскольку на тетраэдр можно смотреть с разных сторон, то каждый стереоизомер может быть изображен двенадцатью (!) различными проекционными формулами. Чтобы стандартизировать проекционные формулы, введены определенные правила их написания. Так, главную (номенклатурную) функцию, если она находится в конце цепи, принято ставить наверху, главную цепь изображать вертикально.

Для того чтобы сопоставлять "нестандартно" написанные проекционные формулы, надо знать следующие правила преобразования проекционных формул.

1. Формулу нельзя выводить из плоскости чертежа и нельзя поворачивать на 90 о, хотя можно вращать в плоскости чертежа на 180 о, не меняя их стереохимического смысла (рис. 4)

Рис. 4

2. Две (или любое четное число) перестановки заместителей у одного асимметрического атома не меняют стереохимического смысла формулы (рис.5)

Рис. 5

3. Одна (или любое нечетное число) перестановка заместителей у асимметрического центра приводит к формуле оптического антипода (рис.6)

Рис. 6

4. Поворот в плоскости чертежа на 90 0 превращает формулу в антиподную, если только при этом одновременно не изменить условие расположения заместителей относительно плоскости чертежа, т.е. считать, что теперь боковые заместители находятся за плоскостью чертежа, а верхний и нижний - перед ней. Если пользоваться формулой с пунктиром, то изменившаяся ориентация пунктира прямо напомнит об этом (рис.7)

Рис. 7

5. Вместо перестановок проекционные формулы можно преобразовывать путем вращения любых трех заместителей по часовой стрелке или против нее (рис.8); четвертый заместитель при этом положения не меняет (такая операция эквивалентна двум перестановкам):

Рис. 8

Проекции Фишера нельзя применять к молекулам, хиральность которых связана не с хиральным центром, а с другими элементами (осью, плоскостью). В этих случаях необходимы трехмерные изображения.

D , L - Номенклатура Фишера

Одну проблему мы обсудили – как изобразить трехмерную структуру на плоскости. Выбор способа диктуется исключительно удобством представления и восприятия стреоинформации. Следующая проблема связана с составлением названия для каждого индивидуального стереоизомера. В названии должна быть отражена информация о конфигурации стереогенного центра. Исторически первой номенклатурой для оптических изомеров была D , L - номенклатура, предложенная Фишером. До 1960–х годов боле привычным было обозначать конфигурацию хиральных центров на основании плоских проекций (Фишера), а не на основании трехмерных 3D – формул, при этом использовались дескрипторы D и L . В настоящее время D , L –система используется ограниченно – главным образом для таких природных соединений, как аминокислоты, оксикислоты и углеводы. Примеры, иллюстрирующие ее применение, показаны на рис.10.

Рис. 10

Для α – аминокислот конфигурация обозначается символом L , если в проекционной формуле Фишера амино –(или аммонийная) группа расположена слева,; символ D используется для противоположного энантиомера. Для сахаров обозначение конфигурации основано на ориентации ОН – группы с высшим номером (самой удаленной от карбонильного конца). Если ОН – группа направлена вправо, то это – конфигурация D ; если ОН слева – конфигурация L .

Система Фишера в свое время позволила создать логичную и непротиворечивую стереохимическую систематику большого числа природных соединений, ведущих свое происхождение от аминокислот и сахаров. Однако ограничения Фишеровской системы, а также тот факт, что в 1951 г. появился рентгеноструктурный метод определения истинного расположения групп вокруг хирального центра, привели к созданию в 1966 г. новой, более строгой и непротиворечивой системы описания стереоизомеров, известной под названием R , S - номенклатуры Кана-Ингольда-Прелога (КИП). В системе КИП к обычному химическому названию прибавляются специальные дескрипторы R или S (в тексте выделяются курсивом), строго и однозначно определяющие абсолютную конфигурацию.

Номенклатура Кана-Ингольда-Прелога

Для того,чтобы определить дескриптор R или S для данного хирального центра, используется так называемое правило хиральности. Рассмотрим четыре заместителя, связанные с хиральным центром. Их следует расположить в единообразной последовательности стереохимического старшинства; для удобства давайте обозначим эти заместители символами А, В, D и Е и условимся считать, что в общей последовательности старшинства (иначе говоря, по приори­тету) А старше В, В старше D, D старше E(A>B>D>E). Правило хиральности КИП требует, чтобы модель рассматривалась со стороны, противоположной той, которую занимает заместитель Е с низшим приоритетом или стереохимически младший заместитель (рис.11). Тогда остальные три заместителя образуют нечто вроде треножника, ножки которого направлены на зрителя.

Рис. 11

Если падение старшинства заместителей в ряду A>B>D осуществляется по часовой стрелке (как на рис 11), то центру присваивается конфигурационный дескриптор R ( от латинского слова rectus - правый). При другом расположении, когда стереохимическое старшинство заместителей падает против часовой стрелки, центру присваивается конфигурационный дескриптор S (от латинского sinister - левый).

При изображении соединений с помощью Фишеровских про­екций можно легко определить конфигурацию без построения пространственных моделей. Формулу надо записать так, чтобы младший заместитель находился внизу или вверху, так как по правилам представления проекций Фишера вертикальные связи направлены от наблюдателя (рис.12). Если при этом остальные заместители в порядке уменьшения старшинства располагаются по часовой стрелке, соединение относят к (R )-ряду, а если про­тив часовой стрелки, то к (S )-ряду, например:

Рис. 12

Если младшая группа не находится на вертикальных связях, то следует поменять ее местами с нижней группой, но следует помнить, что при этом происходит обращение конфигурации. Можно сделать две любые перестановки – при этом конфигурация не изменится.

Таким образом, определяющим является стереохимическое старшинство . Обсудим теперь правила последовательности старшинства , т.е. правила, по которым группы А,В,D и Е располагают в порядке приоритета.

Предпочтение по старшинству отдается атомам с большим атомным номером. Если номера одинаковы (в случае изотопов), то более старшим становится атом с наибольшей атомной массой (например, D>Н). Самый младший «заместитель» - неподеленная электронная пара (например, у азота). Таким образом, старшинство возрастает в ряду: не­поделенная пара

Рассмотрим простой пример: в бромхлорфторметане CHBrCIF (рис.13) имеется один стереогенный центр, и два энантиомера можно раз­личить следующим образом. Сначала ранжируют заместители по их стереохимическому старшинству: чем больше атомный но­мер, тем старше заместитель. Поэтому в данном примере Br > С1 > F > Н, где «>» обозначает «более предпочтителен» (или «старше»). Следующий шаг - рассмотреть молекулу со стороны, проти­воположной самому младшему заместителю, в данном случае во­дороду. Видно, что три остальных заместителя расположены в углах треугольника и направлены к наблюдателю. Если старшинство в этой тройке заместителей уменьшает­ся по часовой стрелке, то этот энантиомер обозначают как R . При другом расположении, когда старшинство заместителей падает против часовой стрелки, энантиомер обозначают как S . Обозначения R и S пишут курсивом и помещают в скобках перед названием структуры. Таким образом, два рассмотренных энантиомера имеют названия (S )-бромхлорфторметан и (R )-бромхлорфторметан.

Рис. 13

2. Если с асимметрическим атомом непосредственно связаны два, три или все четыре одинаковых атома, старшинство устанавливается по атомам второго пояса, которые связаны уже не с хиральным центром, а с теми атомами, которые имели одинаковое старшинство.

Рис. 14

Например, в молекуле 2-бром-3-метил-1-бутанола (рис.14) по первому поясу легко определяется самый старший и самый младший заместители – это бром и водород соответственно. Но по первому атому групп СН 2 ОН и СН(СН 3) 2 установить старшинство не удается, так как в обоих случаях это атом углерода. Для того чтобы определить, какая из групп старше, снова применяют правило последовательности, но теперь рассматривают атомы следующего пояса. Сравнивают два набора атомов (две тройки), записанных в порядке падения старшинства. Старшинство теперь определяют по первой точке, где обнаруживается различие. Группа С Н 2 ОН – кислород, водород, водород С (О НН) или в цифрах 6(8 11). Группа С Н(СН 3) 2 – углерод, углерод, водород С (С СН) или 6(6 61). Первая точка различия подчеркнута: кислород старше углерода (по атомному номеру), поэтому группа СН 2 ОН старше СН(СН 3) 2 . Теперь можно обозначить конфигурацию энантиомера, изображенного на рисунке 14 как (R ).

Если и такая процедура не привела к построению однозначной иерархии, ее продолжают на все более возрастающих расстояни­ях от центрального атома, пока, наконец, не встретятся разли­чия, и все четыре заместителя получат свое старшинство. При этом любое предпочтение, приобретаемое тем или иным заместителем на одной из стадий согласования старшинства, считается окончательным и на последующих стадиях переоценке не подле­жит.

3. Если в молекуле встречаются точки разветвления, процедуру установления старшинства атомов следует продолжать вдоль молекулярной цепи наибольшего старшинства. Предположим, следует определить последовательность старшинства двух заместителей, изображенных на рис.15. Очевидно, что решение не будет достигнуто ни в первом (С), ни во втором (С,С,Н) ни в третьем (С,Н,F,С,Н,Br) слоях. В этом случае придется переходить в четвертый слой, но сделать это следует по пути, преимущество которого установлено в третьем слое (Br >F). Следовательно, решение о приоритете заместителя В над заместителем А делается на основании того, что в четвертом слое Br >CI для той ветви, переход на которую диктуется старшинством в третьем слое, а не на основании того, что наибольшим атомным номером в четвертом слое обладает атом I (который находится на менее предпочтительной и поэтому не исследуемой ветви).

Рис. 15

4. Кратные связи представляются как сумма соответствующих простых связей. В соответствии с этим правилом каждому атому, связанному кратной связью, ставится в соответствие дополнительный «фантомный» атом (или атомы) того же сорта, расположенный на другом конце кратной связи. Комплементарные (дополнительные или фантомные) атомы заключаются в скобки, и считается, что они не несут никаких заместителей в следующем слое.В каче­стве примера рассмотрим представления следующих групп (рис.16).

Группа Представление

Рис. 16

5. Искусственное увеличение числа заместителей требуется и тогда, когда заместитель (лиганд) является бидентатным (или три-, или тетрадентатным),а также когда заместитель содержит циклический или бициклический фрагмент. В таких случаях каждая ветвь циклической структуры рассекается после точки ветвления [где она раздваивается сама по себе], и атом, являющий точкой ветвления, помещается (в скобках) в конце цепи, возникшей в результате рассечения. На рис.17 на примере производного тетрагидрофурана (ТГФ) рассмотрен случай бидентатного (циклического) заместителя. Две ветви пятичленного кольца (по отдельности) рассекаются по связям с хиральным атомом, который после этого добавляется к концу каждой из двух вновь образованных цепей. Видно, что в результате рассечения А получается гипотетический заместитель –СН 2 ОСН 2 СН 2 -(С), который оказывается старше, чем реальный ациклический заместитель -СН 2 ОСН 2 СН 3 по причине преимущества фантомного (С) на конце первого заместителя. Напротив, образованный в результате рассечения В гипотетический лиганд –СН 2 СН 2 ОСН 2 –(С) по старшинству оказывается ниже реального заместителя –СН 2 СН 2 ОСН 2 СН 3 , поскольку у последнего к концевому углероду присоединены три атома водорода, а у первого в этом слое нет ни одного. Следовательно, с учетом установленного порядка старшинства заместителей, конфигурационным символом для данного энантиомера оказывается S .

Определяют старшинство

В >A